近日，上海交通大学医学院附属仁济医院-上海市免疫治疗创新研究院周磊研究员团队联合清华大学朱可可副教授团队和美国康奈尔大学医学院Gregory Sonnenberg教授团队，在国际顶刊《科学》（IF：47.3）发表研究成果。该研究首次揭示了肠道成纤维细胞通过分泌胰岛素样生长因子1（IGF1）调控III型固有淋巴细胞（ILC3），进而限制浆细胞样树突状细胞（pDC）募集，抑制肠道炎症的全新免疫调控轴，为炎症性肠病（IBD）的发病机制提供了新视角，也为该疾病的精准治疗提供了新靶点和新思路。
研究论文。
IBD是一类累及胃肠道的慢性、复发性炎症疾病，主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），其发病率在全球范围内持续上升。肠道免疫系统的过度激活是IBD的核心病理特征之一。近年来，靶向IGF1受体的药物，如已获批用于治疗甲状腺眼病的替妥尤单抗——在临床应用中被发现可能诱发或加重IBD，但其背后的原因一直悬而未决。
成纤维细胞是肠道组织中数量最多的间质细胞，传统上被认为主要承担维持组织结构的“支架”功能。然而，近年来研究发现肠道成纤维细胞具有高度的异质性和可塑性，在肠道发育、稳态维持和疾病进程中均发挥重要作用。
本研究主要通过对健康人和IBD患者肠道成纤维细胞的单细胞测序数据进行分析，发现了一群高表达补体成分3（C3）的成纤维细胞亚群——命名为C3⁺成纤维细胞，这群细胞在IBD患者的炎症组织中显著减少。进一步研究发现，C3⁺成纤维细胞是肠道中IGF1的主要来源。在IBD患者中，这群“保护性”成纤维细胞的缺失与肠道炎症的发生发展密切相关。为验证成纤维细胞来源的IGF1的功能，研究团队构建了在成纤维细胞中特异性敲除IGF1的小鼠模型。结果发现这些小鼠的结肠炎症更严重，说明成纤维细胞来源的IGF1对肠道具有重要的保护作用。
IGF1依赖的成纤维细胞-ILC3互作抑制肠道炎症机制图
那么，IGF1是如何保护肠炎呢？研究团队通过大量研究发现了ILC3细胞在其中发挥了重要作用。ILC3是一类近年来备受关注的先天性免疫细胞，主要定居于哺乳动物肠道中，对调节肠道内固有和适应性免疫应答、维持肠道免疫耐受、保持肠道屏障完整性及促进组织损伤后修复起着不可或缺的作用。研究发现，ILC3特异性高表达IGF1受体（IGF1R），当特异性将其敲除后，加剧了小鼠的结肠炎。进一步研究发现，在炎症条件下，ILC3是通过接收信号（IFNγ），从而产生大量趋化因子（CXCL10）去招募pDC到炎症部位，加重炎症。
该研究从根本上刷新了人们对成纤维细胞的认识——不仅仅是“支架”，更是调控免疫反应的“指挥官”。另一方面，该研究为临床上IGF1R靶向药物（如替妥尤单抗）可能诱发或加重IBD的副作用提供了直接的机制解释，同时也为该疾病的治疗提供了一个全新的思路——通过靶向“成纤维细胞-ILC3-pDC”这一调控轴，或可精准抑制肠道炎症。
该研究论文的第一作者为仁济医院-上海市免疫治疗创新研究院博士研究生林青霞、清华大学博士研究生刘睿超、仁济医院-上海市免疫治疗创新研究院博士后王强及美国康奈尔大学医学院博士后康兰。在该项研究中做出贡献的还有西湖大学医学院胡小玉教授、山东第一医科大学唐华教授、浙江大学刘冲教授以及扬州大学张泉教授团队等。该研究得到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金委等多个项目的资助，也得到了上海交通大学医学院和仁济医院的大力支持。
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